2022年医学专题—新型溶栓药HTUPA的研究进展

新型新型新型新型(xīnxíng)(xīnxíng) (xīnxíng)(xīnxíng)溶栓药溶栓药溶栓药溶栓药 HTUPAHTUPAHTUPAHTUPA 的研究进展的研究进展的研究进展的研究进展 孙英贤孙英贤 中国医科大学附属第一中国医科大学附属第一(dìyī)(dìyī)医院医院 第一页，共四十八页。  我国我国 STST 段抬高急性心肌梗死段抬高急性心肌梗死 (STEMI)(STEMI) 发病率高发病率高；；  经静脉溶栓治疗是治疗急性经静脉溶栓治疗是治疗急性 STST 段抬高型心肌梗死的有效方法段抬高型心肌梗死的有效方法；；  理想的溶栓药物应该具备安全、有效、给药方便的特点，现有的溶栓药物不能满足；理想的溶栓药物应该具备安全、有效、给药方便的特点，现有的溶栓药物不能满足；  有研究显示有研究显示，，在在 2 2- -3 3，，4 4- -6 6 或或 7 7- -1212 小时内接受溶栓治疗可分别降低病死率小时内接受溶栓治疗可分别降低病死率 25%,18%25%,18% 和和 14%14% 。。  溶栓治疗尤其是我国基层医院救治急性心肌梗死患者溶栓治疗尤其是我国基层医院救治急性心肌梗死患者(huànzhě)(huànzhě)的必要手段。的必要手段。 第二页，共四十八页。  溶栓药的发展迅速，目前把溶栓药分为三代溶栓药的发展迅速，目前把溶栓药分为三代 : :  第一代第一代的溶栓剂有尿激酶的溶栓剂有尿激酶 (UK)(UK) 和链激酶和链激酶 (SK)(SK)；；  第二代第二代为为组织型纤溶酶原激活物（组织型纤溶酶原激活物（t-PAt-PA））、重组组织型纤溶酶原激、重组组织型纤溶酶原激活剂活剂 (rt-PA)(rt-PA) 、、乙乙酞化纤溶酞化纤溶酶原酶原- -链链 激酶激活剂复合物激酶激活剂复合物 (APSAC)(APSAC) 和尿激酶原和尿激酶原 (Pro(Pro 一一 UK)UK)；；  第三代第三代溶栓药物是应用现代分子生溶栓药物是应用现代分子生物学对第一代和第二代溶栓药物进行改造物学对第一代和第二代溶栓药物进行改造 , , 在特异性、半衰期、溶栓效在特异性、半衰期、溶栓效 率等方面进行改进和提高率等方面进行改进和提高 , , 但目前大多处于实验阶段但目前大多处于实验阶段。。主要包括主要包括(bāokuò)(bāokuò)瑞替普酶瑞替普酶 (r-PA)(r-PA) 、替尼普酶、替尼普酶 (TNK-t-PA)(TNK-t-PA) 、兰替普酶、兰替普酶 (1anoteplase, NPA)(1anoteplase, NPA) 、孟替普酶、孟替普酶 (monteplase)(monteplase) 以及重组葡激酶（以及重组葡激酶（ r-SaKr-SaK ）） ；；  其中，其中，第三代溶栓剂特点第三代溶栓剂特点 : : 纤维蛋白特异性高、半衰期长、弹丸式静脉注射、对纤维蛋白特异性高、半衰期长、弹丸式静脉注射、对 PAI-1PAI-1 敏感性降低。敏感性降低。 溶栓药的发展 (fāzhǎn) 第三页，共四十八页。 溶栓药物溶栓药物 (yàowù) 应用现状应用现状  目前用于急性心梗的溶栓药有尿激酶、链激酶、目前用于急性心梗的溶栓药有尿激酶、链激酶、 rtrt 一一 PAPA 等。等。  尿激酶、链激酶是第一代尿激酶、链激酶是第一代非纤维蛋白选择性溶栓药非纤维蛋白选择性溶栓药，其，其价格便宜，但溶栓后冠状动脉再通率低；价格便宜，但溶栓后冠状动脉再通率低；  纤维蛋白选择性纤维蛋白选择性溶栓剂溶栓剂如重组组织型纤溶酶原激活剂如重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)(rt-PA)溶栓再通率高，降低病死率优于链激酶，但溶栓再通率高，降低病死率优于链激酶，但 价格昂贵价格昂贵；；  rt-PArt-PA 只在有纤维蛋白存在的情况下只在有纤维蛋白存在的情况下 , , 才可在纤维蛋白表面激活纤溶酶原转变为纤溶酶发挥其纤溶作用才可在纤维蛋白表面激活纤溶酶原转变为纤溶酶发挥其纤溶作用 , , 而而 当无纤维蛋白存在时当无纤维蛋白存在时 rt-PArt-PA 的纤溶酶原激活作用很小，从而使其更有效、更安全。的纤溶酶原激活作用很小，从而使其更有效、更安全。  但是，但是， rtrt 一一 PAPA 半衰期短半衰期短 , , 需要一个复杂的给药系统需要一个复杂的给药系统 , , 涉及到单剂注射后还要进行分钟的输注。治疗涉及到单剂注射后还要进行分钟的输注。治疗 输注的时间以及医疗过失输注的时间以及医疗过失(guòshī)(guòshī)的风险会随着首次负荷量的风险会随着首次负荷量 , , 给药方式的复杂而增加。给药方式的复杂而增加。  因此因此 , , 研制一种疗效优于或相当于研制一种疗效优于或相当于 rt-PA,rt-PA, 使用方法简单的溶栓药物显得十分必要。使用方法简单的溶栓药物显得十分必要。 第四页，共四十八页。 新型 (xīnxíng) 溶栓药HTUPA的研发  人组织尿激酶型纤溶酶原人组织尿激酶型纤溶酶原(méi yuán)(méi yuán)激活剂激活剂(Human Tissue Urokinase Type Plasminogen Activator, HTUPA),是是 北京裕华能生物科技有限公司针对上述药物的特点北京裕华能生物科技有限公司针对上述药物的特点 , , 通过基因工程技术对通过基因工程技术对组织型纤溶酶原激活剂组织型纤溶酶原激活剂进行改进行改 造造 , ,将将 UKUK 的部分片断与的部分片断与 rt-PArt-PA 融合融合 , , 研制出的新型的嵌合重组溶栓药物。研制出的新型的嵌合重组溶栓药物。  HTUPAHTUPA 是通过基因工程技术将是通过基因工程技术将 UKUK 的部分片断与的部分片断与 rt-PArt-PA 融合而成的一种新型融合蛋白药物融合而成的一种新型融合蛋白药物 , , 分子量约为分子量约为 84,000Da(84,000Da( 因其糖化程度有所差异因其糖化程度有所差异 ) ) 。。  其蛋白质结构设计是在其蛋白质结构设计是在 rt-PArt-PA 的的 EGFEGF 区及区及 KlKl 区插入区插入 Ku,Ku, 而而使其拥有更强的纤维蛋白亲和力和更长的清除使其拥有更强的纤维蛋白亲和力和更长的清除 半衰期。半衰期。  该品半衰期相对较长，一次静脉推注纤溶活性持续时间超过 该品半衰期相对较长，一次静脉推注纤溶活性持续时间超过 60 60 分钟（分钟（ rt-PArt-PA 仅维持仅维持 3 3 分钟），可进行静脉推分钟），可进行静脉推 注给药，不需静脉点滴及重复给药，因而给药方便，而在疗效上却与注给药，不需静脉点滴及重复给药，因而给药方便，而在疗效上却与 rt-PArt-PA 相当，安全性较好。相当，安全性较好。 第五页，共四十八页。 HTUPA- 结构结构(jiégòu) t-PA, Urokinase and HTUPA F E K1 K2 P F E Ku K1 K2 P E Ku P F: Domain homologous to fibronectin “finger” E: Dom